林丽开丨细菌耐药领域突出问题与应对策略思考

讲者丨林丽开（武汉大学医院管理研究所）

整理丨杨玉杰（聊城市东昌府人民医院）

审核丨蓝雪0816

来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议

微生物耐药是全球公共健康领域面临的重大挑战，也是各国政府和社会广泛关注的世界性问题，感染性疾病依然是当今重大死亡与疾病负担的关键性疾病。近年来，全球均在积极应对和预防感染，并进行相关部署。来自武汉大学中南医院、武汉大学医院管理研究所林丽开教授在2022年SIFIC全国感控与耐药感染大会上，与大家一起分析了当前细菌耐药领域所面临的突出问题，并详细讲解了相关应对策略及思考。

世界卫生组织最新发布的《全球抗微生物药物耐药性监测系统（GLASS）报告（2021）》，报告了2019年70多个国家提交的310多万个实验室确诊感染病例数据的分析结果。几乎每个国家或地区都存在微生物耐药性问题，大部分国家均报告了血流感染、尿路感染和胃肠道感染的微生物高耐药率，但存在显著的地区差异。COVID-19流行期间不当使用抗菌药物将进一步助长微生物耐药的增长趋势。世界卫生组织多年来呼吁各国重视微生物耐药问题，联合国大会、世界卫生大会、G20峰会等重要国际会议多次研究讨论微生物耐药问题，关键需要建立实施监测体系。

我国政府高度重视加强抗微生物药物管理遏制细菌耐药工作，积极相应世界卫生组织号召，在应对细菌耐药联防联控工作机制下，制定并实施了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》，取得了良好成效，我国微生物耐药总体态势向好，但地区差异较大，需重点关注。从四大监测网数据看，各地区间不同细菌的耐药率有较大差异，不同医疗机构间、不同学科间、不同患者年龄间耐药形势也存在差异。总体上，三级医院和儿童医院、儿童及老年人群的耐药问题通常较为突出。

为积极应对微生物耐药带来的挑战，贯彻落实《中华人民共和国生物安全法》，更好地保护人民健康，国家卫生健康委等13部门联合制定了《遏制微生物耐药国家行动计划（2022-2025年）》，于2022年10月25日挂网公开发布。

1.个别耐药菌检出率逐年上升

碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CR-KPN）的检出率则呈现不断升高的趋势，全国平均水平从2014年的6.4%连年持续升高至2021年11.3%，2021年全国各省份中，CRKP发生率最高的省份甚至高达28.1%。

2.院内感染尚未得到全面控制

全国医院感染监测网数据显示，监测单位医院感染现患率从2012年的3.2%下降到2021年的1.9%。2021年某医院不同科室医院感染现患率为0.1%~18.2%不等，科室之间差异性很大，以综合ICU感染率最高，其次为神经外科、血液内科，分别为9.1%、6.8%。

2021年某医院共分离出医院感染病原体5046株，其中来自下呼吸道最多，为2560株；检出株数居前五位的依次为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌。

3.新的耐药机制仍在不断产生

替加环素、多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦是目前治疗多重耐药革兰阴性菌感染的少数可选择药物。在动物体内已经分离出了质粒介导的替加环素、多黏菌素耐药菌株，多种环境介质中也检测到了耐药基因的存在。头孢他啶/阿维巴坦对金属酶无效。近年来已陆续从人体内分离到替加环素、多黏菌素耐药菌株。耐药性在动物-环境-人之间的传播对临床使用替加环素、多黏菌素的影响需要密切关注。

4.抗微生物领域技术革新尚显不足

全球抗微生物药物研发进展缓慢，研发乏力。世界卫生组织2020年度抗菌药物开发情况报告显示了一种近乎静止的情况，近年来只有少数抗微生物药物由监管机构批准。正处于临床开发阶段的抗菌药物有43种，大多数正在开发的药物相对于现有抗菌药物具有有限的临床益处，最近批准的抗微生物药物中有82%是现有抗微生物药物类别的衍生物，已经具有耐药性。因此，预计对这些新药的耐药性将迅速出现。

相比之下，处于临床试验前的研发中的抗菌药物显示出更多的创新性和多样性，目前有252种药物针对世卫组织的优先病原体。但是，这些产品仍处于开发的早期阶段，仍然需要证明其有效性和安全性。

最乐观的情况是大约10年内有2-5个产品能够上市。总体而言，临床开发情况和最近批准的抗微生物药物都不足以应对抗微生物药物耐药性日益出现和蔓延的挑战。

传统的耐药菌实验室检测技术多基于培养和药敏技术，耗时长，敏感性低。临床急需快速且准确的耐药菌识别技术，包括目前有前景的微流控、类器官、核酸PCR检测技术、宏基因组测序技术、全基因组测序技术、机器学习人工智能等。多种新型技术的研发将加速病原微生物的识别和耐药性的诊断，不仅对病人个体化治疗有益，同时将大大改善医院内的感染控制能力，极大的加强医疗系统对多重耐药菌的防控水平。

5. 新技术推广不充分---重组酶聚合酶扩增技术

PRA技术相比经典的PCR技术，它能够对病毒、细菌、寄生虫以及其他病原检测具有很好的灵敏性，虽然耗费时间长，但是转化普及的技术正处在这种比较缓慢的状态。

国家卫生健康委等13部门联合制定了《遏制微生物耐药国家行动计划（2022-2025年）》。新的行动计划与2016-2022年行动计划相比，既有相同之处，又有不同之处。新的国家行动计划除了强调一些经典的方法之外，更强调系统地去思考新的行动计划在未来遏制耐药及合理使用抗菌药物方面所做的一些工作。总体来讲，应对策略离不开诊断、防控与治疗。从临床思维角度来看，对引起患者感染的微生物的早期识别诊断、实施有针对性的防控措施及有效的抗感染治疗策略是医疗机构中应对AMR的关键点。

新版的行动计划要求更高，指标更全面、更具体、更科学、更严格；范围更广，从人兽抗生素推至环境抗微生物药物的管控；程度更深，从政策机制建立到监测监管体系完善，都纳入其中。

1. 强化防控措施，控制院内感染

世界卫生组织推荐的AMS核心要素中，感染预防与控制（IPC）占有十分重要的地位，需要不断优化，包括多模式干预提高手卫生的依从性、新型消毒剂的研发以及隔离技术的应用等，对预防和控制院内感染至关重要。

2.推动技术进步，提高诊治水平

早期识别引起患者感染的微生物并做出诊断，是减少盲目经验性用药、降低广谱抗感染药物使用比例、实现精准合理用药的前提，可以进一步减缓、遏制细菌耐药发展。对微生物的早期识别诊断，有赖于临床微生物检测与鉴别技术的发展。

要加快技术进度，一定要具备研究型实验室，因为实验室是生物检测技术的核心，只有建立比较完善的监测网络，未来才能够对精准用药及精准预测遏制耐药的方法，得到一种有效的实现。

3.优化治疗方案，寻找替代疗法

3.1微生物耐药 

随着抗菌药物的广泛使用和不规范使用，人类对于微生物施加的“选择”压力增大，导致对抗菌药物具有耐药性的变异菌株陆续被发现，几乎每种新抗菌药物上市后均会逐渐出现全球范围的耐药问题。

3.2新药研发 

近年来新抗菌药物包括对耐药菌有效药物的研发又逐渐趋热。由于资金投入下降，新抗菌药物开发的基础创新不足，全球经历了近20年新抗菌药物研发与上市低谷。

3.3优化抗菌药物的使用 

由于新型抗菌药物的研发难度大、周期长，除了新药研发以外，探索现有抗菌药物多化合物的组合疗效以及重新定位经典抗菌药物也是解决AMR问题的重要措施。

3.4替代治疗策略 

耐药细菌感染发病率的上升和新型抗菌药物的缺乏引起了人们对开发利用其他控制细菌感染的方法作为替代治疗策路的浓厚兴趣。

3.5探索现有抗菌药物多化合物的组合疗效 

在怀疑细菌真菌感染、病原体尚未明确急需快速治疗的情况下，使用两种抗菌药物组合以达到广谱覆盖仍然是重要选择，大量研究表明这种抗菌药物组合策略是有效的。非抗菌药物活性化合物与抗菌药物联合使用（例如，β-内酰胺类抗菌药物与β-内酰胺酶抑制剂合用），不仅可以通过协同作用增强抗菌药物活性，提高抗感染的疗效，还可以降低抗菌药物的使用率，延缓抗菌药物耐药性的发生。

3.6重新定位经典抗菌药物

 多黏菌素在20世纪50年代开始用于临床，是一种经典的抗菌药物，后来由于其严重的副作用（尤其是肾毒性）而逐渐被放弃，随着抗菌药物耐药状况的不断恶化，多黏菌素又成为治疗多重耐药革兰阴性菌感染的关键药物。静脉用多黏菌素B和黏菌素E更常用于治疗对其他抗菌药物泛耐药的医院感染，尤其是假单胞菌属和不动杆菌属感染。

3.7开展综合评价---重新定位经典抗菌药物临床价值

近年来，国家卫生健康委一直在不断探索抗菌药的综合评价工作，从它的有效性、安全性、经济性等多维度进行综合评价，特别是抗菌药在不同的时期、不同的疾病、不同的用途等方面的评价及应用，存在很大差异。作为预防用药，它确实可以减少院内感染的发生，缩短住院时间；同时，对于手术部位感染发生率比较高的手术例如移植手术，以及免疫功能低下的患者，均具有很好的作用。所以综合评价，作为某一个特定的抗菌药物，在某些疾病治疗领域里面各评价指标之间还是存在一定的差异。

3.8发现新机制、改进、优化治疗方案，寻找替代疗法

近年来，在耐药机制的基础研究方面，我国学者也做出了一些有影响力的研究成果，为创新药物和新型诊疗手段的研发奠定了基础。

在耐药机制方面，2017年1月，浙江大学医学院附属邵逸夫医院在Lancet Infectious Diseases中的研究为多黏菌素合理用药和耐药控制策略的制定提供了重要科学依据。2018年7月，山东大学微生物技术国家重点实验室在Nature communications中报道了绿脓菌素可以结合受体BrlR的预期位点并且调控药物外排泵的表达，这为新型抗生素的发现、开发针对耐药菌株的新型药物以及治疗方法均提供了重要的理论指导作用。2019年6月，华南农业大学兽医学院在Nature Microbiology报道了耐药基因tet（X4），可以使所有的四环素类抗菌药物失活，为世界各国对四环素类抗菌药物使用政策提供了重要的科学依据。

在药物研发方面，2020年5月，中国农业大学在Nature Microbiology上指出，新型线性短肽SLAP-S25可作为抗菌药物增效剂，提高多种抗菌药物对多重耐药大肠杆菌的抗菌效果。2021年5月同一团队又在Advanced Science上阐明了85种黄酮类化合物的异戊烯基修饰的抗菌机制，为治疗多重耐药菌感染提供了新策略。2022年3月，中国科学院微生物研究所在Nature Biotechnology上报道通过结合微生物组大数据和人工智能分析，对人体肠道微生物中潜在的活性代谢产物进行高效挖掘，并成功获得了180余个抗菌肽，部分抗菌肽对革兰氏阴性多重耐药细菌表现出良好的活性。

3.8应用新工具、优化治疗方案，寻找替代疗法

3.8.1噬菌体 噬菌体具有治疗金黄色葡葡球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌及其耐药菌株引发的感染的潜能，在清除细菌形成的生物膜方面也具有良好的效果。由于噬菌体杀菌机制与传统抗菌药物完全不同，噬菌体与抗菌药物联合应用理论上可能存在协同效应，而部分研究也得到了类似结果，并且发现细菌对抗菌药物的MIC值也出现明显低。

3.8.2疫苗 虽然许多公司已开展了金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌部分疫苗的Ⅲ期临床试验，但尚未观察到显著的保护效果，还有一些疫苗正处于Ⅰ /Ⅱ期临床试验，其结果值得期待。

3.8.3群体感应分子 目前不仅开发有基于群体感应抑制剂（quorum sensing inhibitors,QSIs）和群体淬灭酶(quorum淬灭酶，QQ）的群体感应干扰技术，通过抑制其致病性和生物膜的形成以降低细菌的毒力和细菌耐药性。

4. 确保AMR预防和控制实施的可持续性

为确保AMR预防和控制实施的可持续发展，资源投入与协同是关键要素，要推动整个微生物耐药的核心关键技术跟重大防御产品的成果产出与转化，资金投入非常有必要；同时，系统性的协同应对微生物耐药的治理体系的建设非常关键。目前，我们国家正在部署一系列行动计划，对下一步的工作发挥很好的指导性作用。

在完善监测评价体系，为科学决策提供依据方面，我们强调目前卫生系统方面，充分发挥抗菌药物临床应用监测网、医院感染监测网、细菌耐药监测网及真菌病监测网四网数据联动，快速预警。同时，健全动物诊疗、养殖领域监测网络，扩大监测覆盖范围，关注动物重点病原体、人畜共生和相关共生分离菌，开展普遍监测、主动监测和目标监测。对未来实现建立国家微生物耐药参比实验室和生物标本库，具有互相促进作用。从而建立科学、合理的评价指标体系及耐药研究与监测技术标准体系，进而定期组织开展微生物耐药生物安全风险调查评估。

从技术进步科技研发角度来看，在推动新型抗微生物药物、诊断工具、疫苗、抗微生物药物替代品等研发与转化应用方面，多部门已建立多学科协同创新的联合攻关机制，从而推动微生物耐药防控核心关键技术和重大产品的成果产出与转化应用，主要包括以下九个方向：

4.1耐药菌感染快速诊断设备和试剂

4.2抗微生物药物上市后评价

4.3价廉、易推广的药物浓度监测技术

4.4抗微生物药物敏感性折点研究和标准制定

4.5新的耐药菌感染治疗方案和防控策略

4.6特殊人群适用抗微生物药物

4.7中成药等可替代抗微生物药物

4.8动物专用抗微生物药物

4.9兽用抗微生物药物替代品

希望国家卫生健康委联合科技部等开展抗微生物耐药方面的基础性研究，包括微生物耐药分子流行病学、耐药机制和传播机制等研究；生态环境部等研发环境中抗微生物药物分析技术，开展环境中残留的抗微生物药物可能的生态环境影响研究。无论从感染控制、遏制细菌耐药等方面，还是快速诊断与治疗方面，实验室诊断技术均具有重要意义，尤其对于规范药敏实验的整个过程以及推进抗微生物药物的合理应用，具有很大帮助作用。因此，实验室诊断技术需要持续提高，不断创新。

目前我们所面临的突出问题中，个别耐药菌如肺炎克雷伯菌检出率逐年上升，院内感染尚未得到全面控制，不同医院之间以及同一医院不同部门之间差异性很大，新的耐药机制仍然不断产生，抗菌领域技术革新尚显不足。因此，强化防控措施，控制院内感染是第一要务。同时，推动技术进步，提高诊疗水平，开展评价研究，重新定位药物，优化治疗方案，寻找更好的替代疗法。

封面图片来自网络

图文：王小虾

转载：SIFIC感染科普笔记